Apakah hepatotoxicity?

Gejala

Hepatotoksisitas adalah keupayaan sebatian kimia untuk mengganggu struktur dan fungsi sel hati. Penggunaan apa-apa ubat boleh menjejaskan kerja organ-organ dalaman secara negatif, tetapi tidak perlu untuk mempertimbangkan rawatan dadah sebagai potensi bahaya.

Hepatotoxicity: apa maksudnya

Tubuh manusia bertindak balas terhadap dadah sebagai bahan asing. Oleh itu, beberapa organ dan tisu, termasuk hati, mengubah sebatian kimia ke dalam bentuk yang sesuai untuk pengeluaran melalui air kencing atau hempedu. Untuk ini, struktur dan sifat mereka berubah.

Petikan tindak balas kimia dicirikan oleh pembentukan metabolit pada beberapa tahap transformasi, aktiviti biologi yang memberi kesan negatif kepada sel-sel.

Hepatotoxicity adalah harta bahan kimia, termasuk mereka yang memasuki dadah, mempunyai kesan merosakkan pada hati.

Spesies

Terdapat ubat-ubatan, dos besar yang sentiasa toksik. Mereka boleh didedahkan dengan eksperimen haiwan. Bahan-bahan lain tidak menyebabkan sindrom hepatotoxic secara empirik, tetapi sebilangan kecil orang masih terdedah kepada mereka.

Dalam praktiknya, tidaklah mungkin untuk melukis garis antara kedua-dua kumpulan ubat untuk ciri ini, tetapi pada tahun 1978 mereka melakukan ini dengan memilih dua jenis kerosakan hati berdasarkan mekanisme hepatotoxicity:

  • toksik;
  • boleh diramal;
  • bergantung kepada dos;
  • dihasilkan secara eksperimen;
  • menjejaskan organ lain;
  • metabolit toksik terbentuk.

Ini termasuk: paracetamol, aspirin, estrogen dan lain-lain.

Metabolisme paracetamol adalah terhad secara kuantitatif. Dalam kes overdosis, laluan tambahan bagi transformasinya disambungkan, disertai dengan pembebasan metabolit reaktif. Kepekatan normal molekulnya dinentralisasi dengan mengikat antioksidan, tetapi pada konsentrasi tinggi ia mula mengikat protein lain, merosakkan hepatosit.

  • idiosyncratic;
  • tidak dapat diramalkan;
  • bebas daripada dos;
  • tidak diterbitkan dalam eksperimen
  • mekanisme patogenetik utama adalah kekebalan tubuh.

Persediaan: eritromisin, isoniazid, halothane, chlorpromazine.

Sebabnya

Kepekaan hati terhadap sebatian kimia adalah disebabkan fungsi dan lokasinya. Bahan-bahan dari saluran pencernaan memasuki dan metabolisme ubat-ubatan dan xenobiotik lain, penetapan dan pengeluaran mereka. Hati juga terdedah kepada kebuluran oksigen, oleh itu ia sensitif terhadap ubat-ubatan yang melanggar aliran darah hepatik.

Mana-mana ubat boleh menjadi hepatotoxic, tetapi orang yang berlainan tidak terdedah kepada kerosakan dadah pada hati.

  • dos yang tidak betul;
  • penggunaan ubat yang lama;
  • polypharmacy (perlantikan pelbagai ubat pada masa yang sama);
  • penyakit buah pinggang;
  • kecenderungan genetik.

Kumpulan risiko utama berasal dari faktor: orang tua yang mempunyai fibrosis, sirosis, hepatitis, atau penyakit lain. Penggunaan ubat-ubatan yang banyak disebabkan oleh penyakit yang berkaitan dengan usia, mengurangkan jisim hati, mengurangkan aktivitinya - semua ini melemahkan metabolisme ubat-ubatan, meningkatkan ketoksikan mereka.

Penggunaan alkohol kronik menyebabkan tisu hati nekrosis dan sirosis. Hasilnya, tubuh menjadi terdedah kepada terapi dadah.

Wanita mengalami penyakit ubat lebih kerap daripada lelaki. Terutamanya semasa kehamilan.

Sesetengah tumbuh-tumbuhan perubatan yang mengandungi alkaloid (valerian, comfrey), pulegon (bau lemon dan pudina), flavonoid (dubrovnik), catechin (teh hijau), safrole (sassafras) juga mempunyai kesan hepatotoxic. Mereka menyumbang kepada sirosis, hepatitis, kanser hati.

Gejala

Kursus asimptomatik penyakit mungkin, tetapi lebih sering lesi ubat menyerupai manifestasi klinikal penyakit hati.

  • integumen dan putih mata menjadi kuning;
  • terdapat gangguan sistem pencernaan;
  • amalan umum;
  • sakit perut.

Hepatitis Dadah Akut

Pertama, ada gangguan pencernaan, tindak balas alergi terhadap ubat, keletihan. Dengan perkembangan penyakit ini terdapat kemerosotan urin dan najis ringan, peningkatan dan kelembutan hati semasa palpasi. Dengan pemansuhan ubat itu, mempunyai kesan toksik, gejala-gejala itu cepat lulus. Kadar kematian yang tinggi.

Steatohepatitis

Berkaitan dengan terapi dadah jangka panjang, selepas pengambilan dadah, gejala terus berkembang.

Hepatitis dadah kronik

Ia dicirikan dengan permulaan yang tiba-tiba, apabila ubat dibatalkan, kesan hepatotoxicik segera berlalu. Gejala serupa dengan kerosakan hati alkohol.

Kegagalan hepatik Fulminant

Ia menyebabkan encephalopathy - penyakit otak, gangguan pembekuan, dan gangguan metabolik yang lain. Penyebabnya adalah selalunya parasetamol.

Rawatan

Pertama, ubat yang mempamerkan sifat hepatotoksik dibatalkan. Adalah sukar untuk mengetahui kerana ubat-ubatan tersebut berlaku, terutamanya dengan terapi yang kompleks, dan pembatalan rawatan dapat mengancam kehidupan pesakit.

Ubat hepatotoxic utama: paracetamol, ubat anti-radang nonsteroid, ubat antimikrob.

Salah satu tujuan rawatan adalah untuk mengekalkan homeostasis sel-sel organ yang rosak, dan meningkatkan daya tahan hati terhadap kesan kimia. Direka untuk ubat ini tergolong dalam kumpulan hepatoprotectors untuk sifat berikut:

  • Penyerapan lengkap.
  • Mengurangkan keradangan.
  • Penghapusan metabolit yang sangat aktif.
  • Menstimulasi pertumbuhan semula hati.
  • Bukan toksik.
  • Meningkatkan peredaran hempedu.

Ciri-ciri ini mempunyai: Legalon, Carsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Persediaan dari senarai mengandungi silymarin dari buah thistle susu. Mereka meningkatkan aktiviti enzimatik sel, mengurangkan tahap metabolit toksik. Silymarin adalah antioksidan yang kuat, jadi fungsinya termasuk mengikat radikal bebas. Resepsi mempunyai kesan anti-radang, meningkatkan tahap regenerasi sel, menghalang penyerapan toksin.

Ursofalk, Ursosan - mengandungi asid ursodeoxycholic. Ia adalah tidak toksik, larut dalam air, iaitu mudah dikumuhkan dari badan. Memiliki membran menstabilkan sifat. Menggalakkan penyingkiran bahan toksik dari hati.

Dalam kes yang teruk, rawatan dijalankan dalam pesakit, tempohnya 3-4 minggu atau beberapa bulan, bergantung kepada keadaan pesakit.

MEDIAJASTIKI

Ubat Pembunuh Hati

Hati jatuh bukan sahaja dalam alkoholik. Hepatitis kronik, penyusutan lemak, sirosis, bengkak hati, dan juga koma hepatik boleh menjejaskan orang yang benar-benar sihat - seseorang hanya perlu minum dadah hepatotoxic yang malang.

Senarai ubat yang memusnahkan hati kita, mempunyai lebih daripada 1000 ubat. Ia mempunyai aspirin yang terkenal, dan fluconozol dengan ibuprofen, dan juga vitamin A.

Semua ubat hepatotoxic (lihat senarai di bawah) boleh dibahagikan kepada dua kumpulan:

Yang pertama, lebih lama dan lebih lama untuk diambil - lebih teruk lagi (contohnya, aspirin, paracetamol). Tetapi kesan negatif mereka agak diramalkan.

Yang kedua boleh diambil sekali dan memusnahkan hati selama-lamanya. Sulit untuk diramal, kerana terlalu banyak faktor boleh mempengaruhi, termasuk faktor genetik dan persekitaran. Terutamanya kesan tidak langsung dari ubat-ubatan baru, kerana penampilan yang kurang daripada 5 tahun telah berlalu.

Kerosakan dadah ke hati dapat dikesan oleh ujian darah: tahap transaminase AST, ALT, GGTP, peningkatan bilirubin. Tanda-tanda penyakit kuning mungkin muncul dengan menguning mata dan kulit mata dan mengeringkan air kencing.

Oleh itu, mengambil ubat-ubatan ini hendaklah sentiasa diuji dan memantau hati.

Di samping itu, ada faktor yang meningkatkan peluang anda untuk ditinggalkan tanpa hati setelah mengambil ubat hepatotoxic:

  • Alkohol dan rokok kadang-kadang meningkatkan hepatotoksisitas semua ubat, bahkan tidak berbahaya.
  • Seks wanita Hati pada wanita lebih kerap dihancurkan oleh tindakan ubat daripada pada lelaki.
  • Kanak-kanak dan tua. Misalnya, aspirin TIDAK diberikan kepada anak-anak.
  • Berat badan berlebihan.
  • Kerentanan genetik terhadap gangguan metabolisme ubat di hati.
  • Melebihi dos yang hampir selalu meningkat secara berkala kesan toksik ubat pada hati.
  • Penggunaan jangka panjang.
  • Jangkitan HIV dan kehadiran Hepatitis C.
  • Penggunaan serentak beberapa ubat yang berinteraksi dengan buruk antara satu sama lain.
  • Penyakit autoimun seperti lupus erythematosus, rheumatoid arthritis.
  • Penerimaan pada perut kosong.
  • Penyakit buah pinggang.

Jika anda mempunyai atau mempunyai hepatitis (A, B, C), maka anda berisiko untuk hepatitis akibat dadah! Anda harus berhati-hati dengan pilihan ubat-ubatan.

Apa yang akan membantu menyelamatkan hati anda?

- Penolakan dadah, jika penerimaannya tidak munasabah. Berfikir 150 kali sebelum anda minum paracetamol sendiri dan berikan Panadol kepada bayi anda - ia menunjukkan hepatotoxicity walaupun dalam dos terapeutik. Berhati-hati dengan cara-cara thrush: mereka tidak boleh minum tanpa berunding dengan doktor dan tidak terkawal.

- Berhati-hati membaca anotasi sebelum mengambil ubat untuk kontraindikasi, kesan pada hati dan interaksi dengan ubat lain. Dalam pengertian ini, doktor tidak boleh dikira - mereka biasa dengan farmakologi, dan lebih sering mereka menetapkan apa yang mereka sendiri lihat dalam iklan atau yang madu. Wakil itu menjanjikan mereka lebih banyak.

-Pertimbangkan faktor hepatotoksik.

-Jangan minum ubat dengan jus, terutama epal, limau gedang atau oren.

Berhati-hati membaca senarai ubat hepatoxic (ia sentiasa dikemas kini).

Senarai Dadah Hepatotoxic

Akibat induksi dan penindasan enzim

Sebagai hasil induksi enzim dalam tikus yang dirawat dengan phenobarbital, pentadbiran karbon tetraklorida menyebabkan nekrosis yang lebih jelas zon 3.

Penggunaan alkohol dengan ketara meningkatkan ketoksikan paracetamol: kerosakan penting pada hati adalah mungkin apabila mengambil hanya 4-8 g dadah. Jelas sekali, sebab ini induksi alkohol P450-3a (P450-II-E1), yang memainkan peranan penting dalam pembentukan metabolit toksik. Di samping itu, beliau terlibat dalam pengoksidaan nitrosamines dalam kedudukan alfa. Secara teorinya, ini boleh meningkatkan risiko merawat kanser pada pesakit dengan alkohol. Cimetidine, yang menindih aktiviti oksidase sistem P450, yang mempunyai fungsi campuran, mengurangkan kesan hepatotoksik paracetamol. Omeprazole bertindak sama. Dosis tinggi ranitidine juga mengurangkan metabolisasi paracetamol, sementara dos yang rendah meningkatkan hepatotoksisitasnya.

Mengambil ubat-ubatan yang mendorong enzim microsomal, seperti fenitoin, membawa kepada peningkatan kadar GGTP serum.

Cendawan genus Amanita

Makan pelbagai kulat Amanita, termasuk A. phalloides dan A. vema, boleh mengakibatkan kegagalan hati akut. Dalam perjalanan penyakit ini boleh dibahagikan kepada 3 peringkat.

  • Tahap I bermula 8-12 jam selepas makan cendawan dan ditunjukkan oleh rasa mual, sakit perut spastik dan najis cair dalam bentuk sup beras. Ia berlangsung selama 3-4 hari.
  • Peringkat II dicirikan oleh peningkatan pesakit dalam keadaan pesakit.
  • Pada peringkat III, distrofi hati, buah pinggang dan sistem saraf pusat berkembang dengan pemusnahan sel besar. Di hati, nekrosis yang jelas zon 3 dikesan jika tiada reaksi keradangan yang ketara. Dalam kes-kes maut, hati berlemak diperhatikan. Walaupun kerosakan hati yang teruk, pemulihan mungkin berlaku.

Toksin cendawan phalloidin menindas pempolimeran actin dan menyebabkan kolestasis. Amanitin menghalang sintesis protein dengan menghalang RNA.

Rawatan terdiri daripada mengekalkan fungsi organ penting dengan semua cara yang mungkin, termasuk hemodialisis. Terdapat laporan pemindahan hati yang berjaya.

Salicylates

Pesakit yang menerima salicylates untuk demam reumatik akut, remaja rheumatoid arthritis, arthritis rheumatoid pada orang dewasa dan lupus erythematosus sistemik boleh membina kerosakan hati akut dan juga hepatitis aktif kronik. Kerosakan hati berkembang walaupun dengan tahap salisilat serum yang rendah (di bawah 25 mg%).

Cocaine

Dalam mabuk kokain akut dan rhabdomyolisis, tanda-tanda kerosakan hati biokimia muncul pada 59% pesakit.

Pemeriksaan histologi hati mendedahkan nekrosis zon 1, 2, atau kombinasi dengan zat obesiti drop-kecil zon 1.

Metabolit hepatotoxic adalah norcocaine nitroxide, yang dibentuk oleh N-metilasi kokain dengan penyertaan cytochrome P450. Metabolit yang sangat reaktif merosakkan hati melalui peroxidation lipid, pembentukan radikal bebas dan mengikat kovalen kepada protein hati. Hepatotoxicity kokain meningkat dengan pengambilan enzim induk, seperti phenobarbital.

Hyperthermia

Strok haba disertai oleh kerosakan kepada hepatosit, yang dalam 10% kes adalah teruk dan boleh menyebabkan kematian mangsa. Pemeriksaan histologi mendedahkan penyusutan lemak lemak kecil, stasis darah, kolestasis (kadang-kadang duktal), hemosiderosis, dan penyusupan sinusoid dengan sel-sel primitif. Dalam kes-kes dengan hasil yang teruk, dilancarkan venules sistem portal dinyatakan. Dalam kajian biokimia, terdapat peningkatan dalam bilirubin, aktiviti transaminase dan penurunan kadar serum prothrombin dan albumin. Kerosakan berlaku akibat hipoksia dan kesan langsung suhu tinggi. Sesetengah perubahan boleh dikaitkan dengan endotoxemia. Obesiti meningkatkan risiko kerosakan hati.

Pukulan haba semasa latihan fizikal dicirikan oleh keruntuhan, sawan, hipertensi arteri dan hyperpyrexia. Ia boleh menjadi rumit oleh rhabdomyolysis dan merosakkan neuron cerebellar. Untuk tujuan rawatan, hipotermia dan rehidrasi dilakukan. Transplantasi hati mungkin diperlukan.

3,4-methylenedioxymethamphetamine (ekstasi) boleh menyebabkan sindrom hiperthermia yang ganas dengan nekrosis hepatosit yang menyerupai hepatitis virus. Transplantasi hati mungkin diperlukan.

Hypothermia

Walaupun haiwan eksperimen dengan hipotermia mendedahkan perubahan yang jelas dalam hati, pada manusia mereka tidak penting. Kemungkinan kerosakan serius pada hati apabila terdedah kepada suhu rendah adalah kecil.

Terbakar

Dalam masa 36-48 jam selepas terbakar, perubahan dalam hati berkembang, menyerupai gambar dalam kes keracunan dengan karbon tetraklorida. Mereka disertai oleh perubahan kecil dalam parameter biokimia fungsi hati.

Nekrosis zon hepatosit 1

Perubahan morfologi menyerupai gambar apabila zon 3 rosak, tetapi kebanyakannya terhad kepada zon 1 (periportal).

Ferrous sulfat

Pengambilan yang tidak sengaja dos sulfat besi besar membawa kepada pembekuan nekrosis hepatosit zon 1 dengan nukleopycnosis, karyoraksis dalam ketiadaan atau kelemahan keradangan.

Fosforus

Fosforus merah agak tidak toksik, tetapi fosforus kuning sangat toksik - walaupun 60 mg boleh membawa maut. Serbuk fosforus kuning digunakan untuk membunuh tikus atau membuat keropok secara kebetulan atau untuk tujuan bunuh diri.

Keracunan menyebabkan kerengsaan akut perut. Fosforus terdapat dalam pencucian. Dihidupkan oleh udara yang sakit mempunyai bau khas bawang putih, dan massa fesal sering memfosfor. Jaundis berkembang pada hari ke-3-4. Keracunan boleh berlaku dengan penuh koma dengan perkembangan koma dan kematian dalam masa 24 jam atau, lebih kerap, semasa 4 hari pertama.

Dalam biopsi hati, nekrosis zon 1 dikesan dengan penyusupan lemak besar dan sederhana-drop. Keradangan adalah minimum.

Kira-kira separuh kes berakhir dengan pemulihan, dengan pemulihan lengkap fungsi hati. Tiada rawatan khusus.

Sitopati mitokondria

Kesan toksik beberapa ubat mempengaruhi terutamanya mitokondria dan terdiri, khususnya, dalam menekan aktiviti enzim rantaian pernafasan. Secara klinikal, ini ditunjukkan oleh muntah dan kelesuan pesakit. Asidosis laktik, hipoglikemia dan asidosis metabolik berkembang. Beta-pengoksidaan asid lemak dalam mitokondria disertai dengan perkembangan infiltrasi lemak drop-drop kecil. Mikroskopi elektron mendedahkan kerosakan mitokondria. Kerosakan toksik merangkumi banyak sistem organ.

Natrium valproate

Kira-kira 11% daripada pesakit yang menerima natrium valproate menunjukkan peningkatan tanpa asimtomatik dalam aktiviti transaminase, yang berkurangan dengan penurunan dos atau penarikan dadah. Walau bagaimanapun, tindak balas hepatik yang lebih teruk boleh membuahkan hasil yang membunuh. Terutamanya kanak-kanak dan golongan muda mengalami 2.5 bulan hingga 34 tahun, dalam 69% kes umur pesakit tidak melebihi 10 tahun. Lebih kerap lelaki terjejas. Kemunculan gejala pertama diperhatikan dalam tempoh 1 -2 bulan selepas permulaan pengambilan dadah dan tidak berlaku selepas 6-12 bulan rawatan. Manifestasi pertama termasuk kesedaran muntah dan terjejas, disertai oleh hipoglikemia dan gangguan pembekuan darah. Di samping itu, adalah mungkin untuk mengenal pasti tanda-tanda lain ciri sindrom obesiti kecil.

Biopsi mendedahkan obesiti berskala kecil, terutamanya dalam zon 1. Dalam zon 3, nekrosis hepatosit yang mempunyai kepelbagaian yang berbeza-beza. Mikroskopi elektron mendedahkan kerosakan mitokondria.

Disfungsi mitokondria, khususnya beta-pengoksidaan asid lemak, disebabkan oleh sodium valproate sendiri atau metabolitnya, terutamanya asid 2-propylpentanoic. Polifarmasi, mungkin oleh induksi enzim, meningkatkan kemungkinan kerosakan hati toksik yang teruk pada anak-anak muda. Peningkatan tahap ammonia dalam darah yang dinyatakan dalam kes ini menunjukkan penekanan enzim kitaran urea dalam mitokondria. Sodium valproate menghalang sintesis urea, walaupun pada orang yang sihat, menyebabkan hyperammonium. Reaksi yang teruk kepada ubat mungkin disebabkan oleh kekurangan bawaan enzim kitaran urea, yang belum dibuktikan. Walau bagaimanapun, terdapat mesej mengenai pesakit yang mempunyai kekurangan kongenital pemindahan karbohidl, yang mati selepas mengambil sodium valproate.

Tetracyclines

Tetracyclines menghalang pengeluaran protein pengangkutan yang memastikan penghapusan fosfolipid dari hepatosit, yang membawa kepada perkembangan hati berlemak.

Kematian wanita hamil dari kegagalan hepatik dan ginjal yang dikembangkan selepas pentadbiran intravena dos besar tetracycline untuk merawat pyelonephritis telah diterangkan. Di samping itu, perkembangan hati berlemak akut pada wanita mengandung dikaitkan dengan pengambilan tetracycline. Walaupun kerosakan hati mungkin hanya berlaku dengan pentadbiran intravena dos besar tetracyclines, penggunaan ubat-ubatan ini dalam wanita hamil harus dielakkan.

Analog nukleosida dengan tindakan antivirus

Dalam ujian klinikal FIAU ubat (terbitan fluorinated nukleosida piridin, asalnya dicadangkan untuk rawatan AIDS) pada pesakit dengan hepatitis B kronik, hasil sedih diperolehi. Selepas 8-12 minggu, sukarelawan mengalami kegagalan hati, asidosis laktik, hipoglisemia, koagulopati, neuropati, dan kegagalan buah pinggang. Daripada jumlah ini, 3 pesakit mati akibat kegagalan organ banyak, 4 pesakit memerlukan pemindahan hati, di mana 2 daripadanya meninggal dunia. Biopsi hati mendedahkan obesiti bersaiz kecil dan kerosakan mitokondria. Mekanisme kecederaan mungkin penggabungan FIAU dan bukannya thymidine ke dalam genom mitokondria.

Dalam rawatan pesakit AIDS dengan didanosin, perkembangan hepatitis fulminant dengan asidosis laktik yang teruk diterangkan. Sesetengah kesan sampingan zidovudine dan zalcitabine mungkin dikaitkan dengan penekanan sintesis DNA dalam mitokondria. Lamivudine, analog nukleosida yang sedang menjalani ujian klinikal pada pesakit dengan hepatitis B, tidak mempunyai kesan toksik yang serius dan tidak menghalang replikasi DNA mitokondria dalam sel utuh.

Steatohepatitis

Reaksi yang dipanggil steatohepatitis bukan alkohol, secara histologis menyerupai hepatitis alkohol akut; kadang-kadang mikroskop elektron mendedahkan tanda fosfolipidosis lysosomal. Tidak seperti hepatitis alkohol sebenar, badan hyaline Mallory terdapat dalam zon 3.

Perhexylin Maleate

Perhexyline maleate, analgesik yang tidak digunakan sekarang, menyebabkan perubahan histologi di hati yang menyerupai hepatitis alkohol akut. Lesi ini disebabkan oleh ketiadaan pada pesakit gen yang menyediakan pengoksidaan debrisoquine. Kecacatan ini membawa kepada kekurangan tindak balas monooksidase dalam mikrosom hepatik.

Amiodarone

Amiodarone dadah antiarrhythmic boleh menyebabkan kerosakan toksik pada paru-paru, kornea, tiroid, saraf periferal dan hati. Pelanggaran parameter biokimia fungsi hati diperhatikan dalam 15-50% pesakit.

Kerosakan hati toksik biasanya berkembang lebih daripada satu tahun selepas permulaan rawatan, tetapi boleh diperhatikan pada bulan pertama. Spektrum manifestasi klinikal adalah luas: dari peningkatan asimtomatik dalam aktiviti transaminase ke hepatitis fulminant dengan hasil yang mematikan. Tindakan hepatotoksik biasanya ditunjukkan oleh peningkatan aktiviti transaminase dan jarang penyakit kuning. Dalam hal kursus asimtomatik, kerosakan kepada hati dikesan hanya oleh pemeriksaan biokimia rutin terhadap darah; hati tidak selalu meningkat. Mungkin perkembangan cholestasis diucapkan. Amiodarone boleh menyebabkan sirosis hati yang maut. Kesan toksiknya juga dapat dilihat pada anak-anak.

Amiodarone mempunyai jumlah pengedaran yang besar dan panjang T1/2, Oleh itu, paras darah tinggi selepas pemberhentian boleh dikekalkan selama berbulan-bulan. Amiodarone dan metabolit utamanya, N-deethylamidarone, boleh dijumpai dalam tisu hati selama beberapa bulan selepas berhenti. Kemungkinan pembangunan dan keterukan kesan sampingan bergantung kepada kepekatan ubat dalam serum. Dos amiodarone harian mesti dikekalkan dalam lingkungan 200-600 mg.

Amiodarone diodiskan, dan ini menyebabkan peningkatan kepadatan tisu pada imbasan CT. Walau bagaimanapun, ia tidak sesuai dengan tahap kerosakan pada hati.

Perubahan histologi menyerupai hepatitis akut alkohol akut dengan fibrosis, dan kadang-kadang dengan percambahan pembiakan saluran hempedu kecil. Mungkin perkembangan sirosis yang teruk. Mikroskopi elektron mendedahkan badan-badan lamizos lisosom yang dimuatkan dengan phospholipids dan mengandungi angka myelin. Apabila merawat dengan amiodarone, mereka sentiasa dijumpai dan hanya menunjukkan hubungan dengan ubat itu, dan tidak mabuk. Apabila didedahkan oleh amiodarone dan deethylamidaron kepada budaya tikus hepatocyte, kemasukan yang sama muncul di dalamnya. Makrofag berbutir besar zona 3 dengan badan lisosomal, yang nampaknya mengandungi iodin, boleh berfungsi sebagai penanda awal kesan hepatotoksik amiodarone. Adalah mungkin bahawa ubat itu sendiri atau metabolit utamanya menghalang fosfolipase lysosomal, yang memastikan katabolisme fosfolipid.

Fosfolipidosis yang sama boleh berkembang dengan pemakanan parenteral dan dengan trimethoprim / sulfamethoxazole (septrin, bactrim).

Estrogen sintetik

Rawatan kanser prostat dengan dos besar estrogen sintetik boleh menyebabkan gambar menyerupai hepatitis alkohol.

Antagonis kalsium

Rawatan dengan nifedipine dan diltiazem boleh mengakibatkan perkembangan steatohepatitis, bagaimanapun, data mengenai isu ini tidak mencukupi.

Amodiahin

Amodiahin adalah ubat antimalarial yang boleh menyebabkan reaksi hati bervariasi keterukan 4-15 minggu selepas permulaan rawatan. Tahap kerosakan hati bergantung kepada dos dan tempoh ubat. Pada masa ini, amodiaquine tidak digunakan untuk pencegahan malaria. Dalam budaya sel mamalia, ubat menghalang sintesis protein.

Cyanamide

Cyanamide adalah penghambat dehidrogenase aldehid, yang digunakan untuk menghasilkan keengganan alkohol. Pada pesakit yang menerima ubat ini, jika tiada gejala kerosakan hati, biopsi mendedahkan hepatosit-vitreous hepatosit dalam zon 3, menyerupai sel-sel yang mengandungi HBsAg. Walau bagaimanapun, hepatosit ini tidak berwarna dengan orcein dan positif CHIC. Selepas menghentikan dadah, mereka tidak dijumpai.

Fibrosis

Fibrosis berkembang dengan kebanyakan luka ubat di hati, tetapi hanya dengan beberapa ia adalah gejala utama. Tisu fibrous didepositkan di ruang Disse dan mengganggu aliran darah di sinusoid, menyebabkan hipertensi portal bukan sirrotik dan fungsi hepatosit yang merosot. Kerosakan disebabkan oleh tindakan metabolit ubat toksik dan biasanya dilokalkan di zon 3; pengecualian adalah methotrexate, yang menjejaskan zon 1.

Methotrexate

Kerosakan hati semasa rawatan dengan methotrexate adalah disebabkan pembentukan mikrosom metabolit toksik yang menyebabkan fibrosis dan akhirnya menyebabkan sirosis. Mungkin perkembangan kanser hati primer. Hepatotoxicosis biasanya berlaku dengan terapi yang berpanjangan, seperti psoriasis, arthritis rheumatoid atau leukemia. Dalam arthritis reumatoid, risiko kerosakan hati toksik adalah lebih rendah daripada psoriasis. Kerosakan hati jarang ditemui secara klinikal. Biopsi hati biasanya mendedahkan perubahan berbalik dalam dinamik, walaupun dalam 3 dari 45 pesakit yang diperhatikan dengan rheumatoid arthritis kerosakan hati yang teruk telah diperhatikan. Keparahan fibrosis boleh bervariasi dari minim, tidak mempunyai makna klinikal, sehingga signifikan hingga sirosis, di mana ubat harus dibatalkan.

Keparahan fibrosis ditentukan oleh dos ubat dan tempoh rawatan. Resepsi pada 5 mg dengan selang tidak kurang daripada 12 jam 3 kali seminggu (iaitu 15 mg / minggu) dianggap selamat. Biopsi hati sebelum rawatan perlu dilakukan hanya oleh pesakit dari kumpulan berisiko tinggi yang mengambil jumlah alkohol yang banyak atau mempunyai riwayat penyakit hati. Aktiviti transaminase tidak mencerminkan kehadiran penyakit hati, tetapi ia harus ditentukan setiap bulan; Aktiviti transaminase meningkat adalah petunjuk untuk biopsi hati. Biopsi hati juga dilakukan pada semua pesakit yang mengambil methotrexate selama 2 tahun atau telah menerima dos keseluruhan dadah yang melebihi 1.5 g.

Pemeriksaan ultrasound (ultrasound) membolehkan anda mengenal pasti fibrosis dan menentukan tanda-tanda untuk menghentikan mengambil methotrexate. Terdapat laporan transplantasi hati pada pesakit dengan kerosakan teruk pada hati dengan methotrexate.

Ubat sitostatik lain

Tahap hepatotoxicity ubat sitotoksik lain berbeza-beza. Hati mempunyai rintangan yang sangat tinggi untuk merosakkan dengan ubat-ubatan ini, mungkin disebabkan oleh aktiviti proliferatif kecil dan keupayaan tinggi untuk menyahtoksik.

Ubat sitotoksik dalam dos yang tinggi menyebabkan peningkatan tahap transaminase. Methotrexate, azathioprine dan cyclophosphamide menyebabkan nekrosis zon 3 hepatosit, fibrosis dan sirosis. Selepas rawatan dengan leukemia dengan sitostatics, perkembangan sklerosis ringan beberapa kawasan portal diperhatikan, yang membawa kepada kemunculan gambar hipertensi portal idiopatik.

Penyakit Veno-occlusive boleh dikaitkan dengan rawatan dengan penyinaran cyclophosphamide, busulfan atau x-ray. Apabila mengambil cytarabine, cholestasis berkembang, keparahan yang bergantung kepada dos ubat. Rawatan dengan azathioprine mungkin rumit dengan perkembangan cholestasis hepato-kanalikular. Apabila merawat dengan hormon steroid atau seksual anabolik, pengembangan sinusoid, peliosis, dan perkembangan tumor hati diperhatikan. Dengan menggunakan ubat gabungan, kesan toksik mereka dapat dipertingkatkan, sebagai contoh, kesan 6-mercaptopurine dipertingkatkan oleh doxorubicin.

Penggunaan jangka panjang ubat sitotoksik (pesakit selepas pemindahan buah pinggang atau anak-anak dengan leukemia limfositik akut) membawa kepada hepatitis kronik, fibrosis dan hipertensi portal.

Arsenik

Sebatian organik aromatik trivalen amat toksik. Dengan rawatan psoriasis jangka panjang dengan larutan arsenik trioksida 1% (penyelesaian Fowler), perkembangan hipertensi portal apabila tiada sirosis dijelaskan. Keracunan arsenik akut (mungkin untuk tujuan membunuh) menyebabkan fibrosis perisinusoidal dan penyakit veno-occlusive.

Di India, arsenik dari air minuman dan ubat tradisional boleh menjadi punca hipertensi portal "idiopatik". Di dalam hati, fibrosis saluran portal dan sklerosis cawangan vena portal dikesan. Pengembangan angiosarcoma telah dijelaskan.

Vinil klorida

Dengan banyak tahun hubungan perindustrian dengan vinil klorida, tindak balas hepatotoxicik berkembang. Pada mulanya, sklerosis vena portal muncul dalam zon 1, secara klinikal ditunjukkan oleh splenomegaly dan hipertensi portal. Selanjutnya, perkembangan hati angiosarcoma dan peliosis adalah mungkin. Tanda-tanda histologi awal hubungan dengan vinil klorida adalah hiperplasia tumpuan hepatosit dan hiperplasia campuran focal hepatosit dan sel sinusoid. Berikutan perubahan ini, portal subkapsular dan fibrosis perisinusoidal berkembang.

Vitamin A

Vitamin A semakin banyak digunakan dalam dermatologi, untuk pencegahan kanser, hipogonadisme, serta orang-orang yang mengalami tingkah laku makan yang merosot. Tanda-tanda mabuk muncul apabila diambil dalam dos 25 000 IU / hari selama 6 tahun atau 50 000 IU / hari selama 2 tahun. Penyalahgunaan alkohol meningkatkan keterukan mabuk.

Tanda-tanda mabuk adalah mual, muntah, hepatomegali, ujian biokimia yang diubah, dan hipertensi portal. Ascites mungkin timbul akibat pengumpulan exudate atau transudate. Histologically revealed hyperplasia sel-penjimatan lemak (sel Ito) mengandungi vakum yang fluoresce dalam cahaya UV. Mungkin perkembangan fibrosis dan sirosis.

Stok Vitamin A dimetabolisme perlahan-lahan, jadi selepas berhenti rawatan, ia boleh didapati di hati selama lebih banyak bulan.

Retinoids

Retinoid adalah derivatif vitamin A, yang banyak digunakan dalam dermatologi. Kerosakan teruk pada hati boleh menyebabkan etretinat, mempunyai struktur yang sama dengan retinol. Kesan hepatotoxic juga diberikan oleh metabolitnya acitretin dan isotretinoin.

Luka vaskular

Penggunaan atau rawatan kontraseptif dengan steroid anabolik mungkin rumit oleh perkembangan fokus sinusoid zon 1. Hepatomegali dan sakit perut muncul, dan aktiviti enzim serum meningkat. Arteriografi hepatik mendedahkan cawangan-cawangan arteri hepatik yang terbentang dan menipis dan kontras yang tidak rata dari parenchyma.

Pemberhentian hormon menyebabkan perkembangan terbalik perubahan ini.

Corak yang sama diperhatikan apabila mengambil azathioprine selepas pemindahan buah pinggang. Selepas 1-3 tahun, pesakit mungkin mengalami fibrosis dan sirosis hati.

Pelioz

Dengan komplikasi ini, besar-besaran, rongga yang penuh darah dibentuk, selalunya dipenuhi dengan sinusoidal sel. Mereka tidak teragih, mempunyai diameter dari 1 mm hingga beberapa sentimeter. Pembentukan rongga boleh didasarkan pada laluan erythrocytes yang dikesan melalui mikroskop elektron melalui penghalang endothelial sinusoid dengan perkembangan seterusnya fibrosis perisinusoidal.

Peliosis diperhatikan semasa mengambil pil kontraseptif, dalam merawat kanser payudara dengan tamoxifen, dan pada lelaki ketika mengambil androgens dan steroid anabolik. Peliosis selepas pemindahan buah pinggang diterangkan. Di samping itu, ia boleh berkembang dengan rawatan dengan danazol.

Penyakit Veno-occlusive

Ubatan hepatic kecil zon 3 sangat sensitif terhadap kerosakan toksik, mereka mengembangkan edema subendothelial, dan kolagenisasi selanjutnya. Untuk pertama kalinya, penyakit itu dijelaskan di Jamaica sebagai kerosakan toksik kepada urat terkena terkecil oleh alkaloid pyrrolizidine yang terkandung dalam daun bunga darat, yang merupakan sebahagian daripada beberapa jenis teh ubat. Selepas itu, ia ditemui di India, Israel, Mesir dan juga di Arizona. Perkembangannya dikaitkan dengan penggunaan gandum, dipenuhi dengan heliotrope.

Di peringkat akut penyakit ini ditunjukkan oleh peningkatan dan kelembutan hati, ascites dan penyakit kuning ringan. Selepas itu, pemulihan penuh, kematian atau peralihan ke peringkat subakut dengan hepatomegali dan asites berulang mungkin. Di peringkat kronik berkembang sirosis, yang tidak mempunyai ciri-ciri tersendiri. Penyakit ini didiagnosis menggunakan biopsi hati.

Azathioprine menyebabkan endotheliitis. Pengambilan azathioprine yang berpanjangan selepas pemindahan buah pinggang atau hati disertai oleh pengembangan sinusoid, peliosis, VOB dan hiperplasia regeneratif hati nodular.

Rawatan dengan ubat-ubatan sitostatik, terutamanya cyclophosphamide, azathioprine, busulfan, etoposide, serta pendedahan total pada dos lebih daripada 12 Gy, disertai dengan pembangunan VOB. PSA juga boleh berkembang dengan terapi sitostatik dos tinggi selepas pemindahan tulang sumsum. Morfologi, ia dicirikan oleh kerosakan yang meluas ke zon 3, merangkumi hepatosit, sinusoid, dan terutama venula hepatic kecil. Secara klinikal, VOB diwujudkan oleh penyakit kuning, peningkatan dan kelembutan hati, peningkatan berat badan (ascites). Dalam 25% pesakit, ia adalah teruk dan membawa kepada kematian dalam masa 100 hari.

Penyinaran hati. Hati cukup sensitif terhadap radioterapi. Hepatitis radiasi berkembang apabila jumlah dos radiasi ke hati mencapai atau melebihi 35 Gy (10 Gy setiap minggu). Tanda-tanda VOB muncul 1-3 bulan selepas pemberhentian terapi. Mereka boleh menjadi sementara, tetapi dalam kes-kes yang teruk mengakibatkan kematian akibat kegagalan hati. Pemeriksaan histologi mendedahkan pendarahan di zon 3, fibrosis dan penghapusan hepatik venula.

Seumpama vena hepatik (Budd-Chiari syndrome) diterangkan selepas mengambil pil perancang, serta rawatan dengan azathioprine selepas pemindahan buah pinggang.

Rawatan berkesan terhadap hepatitis dadah

Telah diketahui bahawa banyak ubat farmakologi mempunyai kesan ganda yang dipanggil. Di satu pihak, mereka dapat mengatasi penyakit dengan berkesan, di pihak yang lain - mereka memberi kesan negatif kepada berfungsi banyak organ, khususnya hati. Oleh itu, selepas penggunaan berpanjangan atau tidak munasabah, misalnya, sitostatics, antibiotik atau ubat-ubatan lain, kemungkinan dan risiko hepatitis ubat adalah tinggi. Diagnosis dan rawatan berkesan terhadap hepatitis ubat memerlukan pendekatan menyeluruh.

Tanpa rawatan yang sesuai, kerosakan hati yang disebabkan oleh dadah yang berpanjangan boleh menyebabkan fibrosis hati, sirosis, tumor hati, atau kegagalan hati. Rawatan hepatitis yang disebabkan oleh ubat-ubatan yang dijalankan oleh pakar klinik ekslusif berdasarkan hospital hari sendiri atau, jika pesakit berkehendak, atas dasar pesakit luar. Dalam proses terapi, doktor menggunakan kaedah dan ubat yang selamat dan paling berkesan, yang memastikan keputusan positif dalam masa yang sesingkat mungkin.

Ubat hepatotoxic utama dan racun hepatotropik

Mekanisme kesan merosakkan dadah

Jenis kerosakan
dan nota

Azathioprine

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit daripada zon hepar yang paling banyak, iaitu 3 cholangiocytes dari saluran empedu intrahepatic, sel endothelial dari venula hepatik terminal (pusat) zon 3 heliks acinus dan urat hepatik interlobular. Ia membawa kepada gangguan pengangkutan bilirubin dari hepatosit (parenchymal canalicular cholestasis) dan halangan aliran keluar vena dari hati

Campuran (peningkatan tahap aktiviti ALAT, Asat, ALP dan jumlah bilirubin). Endoflebitis membingungkan urat hati. Peliosis dan fibrosis perisinusoidal. Penyakit Veno-occlusive. Hipertensi portal post-sinusoidal. Sindrom Budd-Chiari

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit.

Hepatosselular (peningkatan tahap aktiviti AlAT dan Asat)

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit dan cholangiocytes saluran empedu intrahepatic, membawa kepada gangguan pengangkutan bilirubin dari hepatosit (cholestasis tabung parenchymal)

Campuran (meratakan

aktiviti ALAT, Asat, fosfatase alkali dan jumlah bilirubin)

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit dan cholangiocytes saluran empedu intrahepatic, membawa kepada gangguan pengangkutan bilirubin dari hepatosit (parenchymal canalicular cholestasis). Menyebabkan macrophage dan infiltrasi limfoid lobula hepatik

Campuran (peningkatan tahap aktiviti ALAT, Asat, ALP dan jumlah bilirubin). Granulomatosis hati

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit, dalam beberapa kes - pada cholangiocytes dari saluran empedu intrahepatik. Punca distrofi berlemak hati

Hepatoselular (peningkatan tahap aktiviti AlAT dan Asat), dalam beberapa kes - kolestatik (peningkatan tahap aktiviti ALP dan jumlah bilirubin). Steatohepatitis (phospholipidosis)

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit dan cholangiocytes saluran empedu intrahepatic, membawa kepada gangguan pengangkutan bilirubin dari hepatosit (cholestasis tabung parenchymal)

Campuran (naik tahap aktiviti AlAT, Asat dan ALP)

Menyebabkan imun-imun (imunoglobulin E) kerosakan kepada cholangiocytes dari saluran empedu intrahepatic (tindak balas sitotoksik diarahkan kepada komponen membran cholangiocytes). Menyebabkan gangguan dalam pengangkutan bilirubin dari hepatosit

Kololatik (peningkatan tahap aktiviti fosfatase alkali dan jumlah bilirubin). Demam, ruam kulit, eosinofilia

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit dan cholangiocytes dari saluran empedu intrahepatik

Campuran (naik tahap aktiviti AlAT, Asat dan ALP)

Ia menyebabkan dystonia dari intrahepatic vessels, yang membawa kepada kerosakan iskemik hepatosit zon 3 heliks acinus dan cholangiocytes dari saluran empedu interlobular

Campuran (naik tahap aktiviti AlAT, Asat dan ALP)

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit dan cholangiocytes dari saluran empedu intrahepatik

Campuran (naik tahap aktiviti AlAT, Asat dan ALP)

Mereka mempunyai kesan toksik langsung pada cholangiocytes saluran empedu intrahepatic dan mengganggu pengangkutan bilirubin dari hepatosit ("stagnant" cholestasis tubular). Menyebabkan perkembangan sinusoid pada zon 1 hepatic acinus. Mereka mempunyai kesan onkogenik, meningkatkan risiko kanser hepatoselular, adenoma hati dan angiosarcoma

Kololatik (peningkatan tahap aktiviti fosfatase alkali dan jumlah bilirubin). Peliosis dan fibrosis perisinusoidal. Dengan kemasukan yang berpanjangan (lebih daripada 12 bulan), hipertensi portal sinusoidal boleh berkembang

Mereka mempunyai kesan toksik langsung pada cholangiocytes saluran empedu intrahepatic dan mengganggu pengangkutan bilirubin dari hepatosit ("stagnant" cholestasis tubular). Mereka mempunyai kesan onkogenik, mempercepat pembentukan pelbagai tumor hati.

tahap aktiviti fosfatase alkali dan jumlah bilirubin). Peliosis dan fibrosis perisinusoidal (hipertensi portal sinusoidal)

Dalam dos yang besar (> 140 mg / kg) menyebabkan pengumpulan metabolit toksik N-asetil-p-benzoquinone, yang menjejaskan hepatosit dan membawa kepada nekrosis zon 3 heliks acini. Punca distrofi berlemak hati

Hepatosselular (peningkatan tahap aktiviti AlAT dan Asat). Steatosis makrovesikular

Melanggar proses pernafasan selular mitokondria dalam hepatosit (mitokondria sitopati), oksigenasi beta membawa kepada asidosis laktat dan pengumpulan intrigel trigliserida. Menyebabkan distrofi fatti hati dalam kombinasi dengan penyusupan makrofag-limfoid lobular hepatik

Steatosis mikroba. Granulomatosis hati

Baclofen

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada membran hepatosit dan organel intrasel.

Hepatoselular (kenaikan sementara dalam tahap aktiviti ALT dan ASAT)

Valproeva

asid

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit. Melanggar proses pernafasan selular mitokondria dalam hepatosit (mitokondria sitopati), oksigenasi beta membawa kepada asidosis laktat dan pengumpulan intrigel trigliserida. Menyebabkan distrofi berlemak hati (obesiti skala kecil hepatosit zon 1 dan nekrosis hepatosit zon 3 heliks acinus)

Hepatosselular (peningkatan tahap aktiviti AlAT dan Asat). Steatosis mikroba

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada hepatosit dan cholangiocytes dari saluran empedu intrahepatic, mengganggu pengangkutan bilirubin dari hepatosit

Campuran (peningkatan tahap aktiviti ALAT, Asat, ALP dan jumlah bilirubin). Hepatitis Dadah Akut

Ia mempunyai kesan toksik langsung pada endotheliocytes dari vena hepatik terminal dan urat saling interlobular, merumitkan aliran keluar vena dari hati

Endoflebitis membingungkan urat hati, penyakit veno-occlusive. Hipertensi portal post-sinusoidal

Dengan kemasukan yang berpanjangan (bulan-bulan), ia menyebabkan hiperplasia sel penyimpanan lemak Ito. Mengaktifkan sel anak panah, mempercepatkan fibrogenesis

Fibrosis hati. Hipertensi portal presinusoidal dan sinusoidal

Halothane

Ia menyebabkan kerosakan hepatocyte immune-mediated (imunoglobulin E) (tindak balas sitotoksik diarahkan kepada komponen membran hepatosit), sehingga nekrosis seperti jambatan zon ke-3 heliks acini. Penggunaan berulang (terutamanya dalam wanita yang berlebihan berat badan) boleh menyebabkan perkembangan hati nekrosis hati dan kegagalan hati fulminant.

Hepatosselular (peningkatan tahap aktiviti AlAT dan Asat). Hepatitis toksik akut. Demam, ruam kulit, eosinofilia

Dadah hepatopathy dan ubat-ubatan anti-radang nonsteroid

Masalah hepatotoksisitas dadah menduduki tempat yang penting dalam amalan klinikal, bukan sahaja ahli gastroenterologi dan pakar hepatologi, tetapi juga doktor semua kepakaran yang terlibat dalam kerja-kerja perubatan. Kemungkinan perkembangan luka ubat hati haruslah diingat ketika menetapkan hampir semua ubat sebagai tidak adanya penyakit utama organ ini, terutama sekali di hadapannya. Ubat-ubatan berpotensi memberi kesan negatif terhadap hati boleh dibahagikan kepada ubat-ubatan dengan kesan hepatotoxic langsung dan dadah tindakan tidak langsung (pilihan), dalam kes yang kedua, kesan negatif terapi ditunjukkan melalui perkembangan reaksi idiosinkratik.

Dengan kesan hepatotoxic langsung dadah, perkembangan reaksi ubat bergantung kepada saiz dos yang diambil, pada masa yang diambil. Reaksi hepatotoxicik jenis ini diterbitkan semula dalam eksperimen dan berkembang di kebanyakan orang yang telah mengambil jumlah toksik ubat. Sebaliknya, dengan idiosyncrasy, reaksi ubat tidak secara langsung berkaitan dengan magnitud dos ubat, dan perkembangan reaksi hepatotoxic hanya terjadi pada individu yang sensitif terhadap ubat itu.

Kumpulan ubat hepatotoksik yang benar dengan kesan sitotoksik adalah tetracycline, dan dengan pengaruh yang paling banyak kolestatik, steroid anabolik, asid lithocholic. Kumpulan kedua ubat termasuk ubat-ubatan yang menyebabkan kerosakan kepada hati akibat perkembangan reaksi alergi seperti hipersensitiviti atau akibat kerosakan pada sel hati oleh metabolit toksik yang terbentuk semasa biotransformasi ubat (chlorpromazine).

Daripada antibiotik, kesan hepatotoksik tetracycline adalah yang paling dikaji. Dos yang besar (melebihi 2 g sehari secara lisan dan 1 g apabila diberikan secara intravena) menyebabkan perkembangan degenerasi lemak akut hati dengan nekrosis pusat dan pertengahan. Dadah dengan kesan antimetabolik (methotrexate, 6-mercaptopurine, dan sebagainya) membawa kepada penyusupan infiltrasi radang, nekrosis, fibrosis saluran pusat di hati, selain obesiti, dan perubahan epitelium kecil. Perlu diingatkan bahawa dalam penggunaan klinikal ubat-ubatan ini, reaksi hepatotoksik boleh berkembang bukan sahaja semasa rawatan, tetapi juga dalam masa 2-3 minggu selepas pemberhentian ubat, kerana dalam kes-kes ini, beberapa masalah diagnostik mungkin timbul.

Reaksi hepatotoxic pilihan boleh disebabkan oleh mana-mana ejen dadah. Selain itu, sifat perubahan morfologi tisu hati tidak dikaitkan secara langsung dengan ubat tertentu. Lebih penting lagi ialah sensitiviti individu badan (idiosyncrasy). Sebagai contoh, kerosakan hati yang disebabkan oleh pentadbiran methyldopa boleh berbeza-beza dalam pelbagai bentuk daripada hepatitis yang relatif ringan kepada perkembangan distrofi hati subacute. Jenis kesan pada hati boleh menjadi ciri nonsteroidal anti-radang dadah (NSAIDs).

Salah satu masalah yang paling penting dalam perubatan klinikal moden adalah kebaikan kesakitan yang berjaya, yang merupakan manifestasi utama dari banyak penyakit. Dalam kebanyakan kes, penurunan mendadak dalam kualiti hidup pesakit dikaitkan dengan perasaan menyakitkan ini (sehingga perkembangan pemikiran bunuh diri). Keadaan ini telah membawa kepada pelbagai penggunaan ubat penghilang rasa sakit oleh pakar klinikal. Kedudukan utama dalam hal ini dalam amalan klinikal doktor kepakaran yang berbeza telah diduduki oleh NSAIDs. Aspek farmakologi tindakan NSAID dikaitkan dengan blokade aktivitas enzim siklooksiggenase dan penekanan sintesis prostaglandin (mediator yang paling penting dari rasa sakit dan peradangan). Sebagai tambahan kepada keberkesanan klinikal, penggunaan ubat-ubatan kumpulan ini secara meluas disebabkan oleh kemudahan penggunaan praktikal mereka oleh pesakit dan kos yang agak rendah. Walaupun penggunaan NSAID yang paling meluas didapati dalam amalan rheumatologi, dari masa ke masa bidang penggunaannya terus berkembang. Sebagai contoh, pada masa ini, NSAIDs kukuh dalam rejimen yang diterima umum untuk rawatan bentuk pancreatitis kronik yang menyakitkan.

Ubat anti-radang bukan steroid jarang menyebabkan kerosakan hati, disertai oleh perkembangan sindrom sitolitik atau kolestasis yang teruk. Lebih-lebih lagi, perubahan seperti itu berlaku terutamanya dalam penggunaan ubat-ubatan yang sangat besar, yang menyebabkan kepekatan narkoba yang tinggi toksik dalam hepatosit. Dosis terapi NSAID boleh menyebabkan tindak balas hepatotoksik hanya dengan kehadiran faktor kerentanan endogen (kehadiran penyakit hati primer pada pesakit, kecenderungan genetik, dan lain-lain), serta penggunaan alkohol secara selari oleh pesakit, mengambil ubat lain dengan kesan hepatotoxic, dengan kehadiran enteropati yang bersamaan. Yang terakhir disertai oleh kemungkinan kesan negatif NSAID pada enterosit, perkembangan litar reaksi keradangan, yang membawa kepada peningkatan dalam kepekatan serum sitokin, khususnya faktor nekrosis tumor, dengan kesan hepatotoxic ketara. Di samping itu, pentadbiran NSAID membawa kepada pengurangan sintesis prostaglandin tempatan, peredaran mikro. Ia juga perlu mengambil kira kesan NSAID pada sistem enzim mitokondria, akibat gangguan fungsi normal sistem fosforilasi oksidatif, dan peningkatan kesan radikal bebas dan produk peroksidasi lipid. Sejumlah NSAID boleh menghalang aktiviti fosfodiesterase hepatosit, yang akhirnya membawa kepada pengumpulan produk metabolik toksik di dalamnya. Dan, akhirnya, NSAIDs boleh mengikat kepada asid hempedu, yang melanggar pengangkutan transmembran yang terakhir dan seterusnya meningkatkan penyerapan NSAIDs dalam ileum disebabkan oleh peredaran semula enterohepatik. Dalam genetik tindak balas hepatotoxic yang dikaitkan dengan NSAID, peranan penting dimainkan oleh mekanisme imunopatologi (tindakbalas hipersensitiviti), dan kompleks metabolit NSAID toksik bertindak sebagai hapten. Iaitu, dalam perkembangan bentuk tindak balas imun yang menyimpang, peranan yang paling penting dimainkan oleh kepekaan individu pesakit (idiosyncrasy).

Memandangkan pasaran global tepu dengan pelbagai jenis ubat-ubatan, termasuk golongan kepunyaan NSAID, doktor yang dihadapi menghadapi masalah sukar memilih ubat optimum untuk pesakit tertentu. Dalam menangani isu ini sebagai tambahan kepada ciri-ciri klinikal kes tertentu, bahagian ekonomi masalah, masalah keselamatan rawatan adalah sangat penting, dan ramalan tentang kemungkinan komplikasi terapi dadah. Memandangkan satu atau lebih keputusan mengenai pilihan produk perubatan secara langsung berkaitan dengan kesan ekonomi mempromosikan ubat farmakologi tertentu di pasaran, masalah itu secara langsung berkaitan dengan kepentingan ekonomi syarikat-syarikat farmakologi, yang dapat menimbulkan banyak spekulasi. Keadaan ini secara objektifnya membawa kepada sifat analisis yang lazim terhadap analisis dokumentasi klinikal mengenai isu ini, yang mengganggu keadaan sebenar.

Penilaian keseluruhan hasil kajian populasi 5 terbesar di Amerika Syarikat, yang meliputi sejumlah satu juta pesakit, menunjukkan bahawa kejadian reaksi hepatotoxic yang berlaku semasa penggunaan kumpulan ini adalah ubat yang agak rendah dan adalah 1 kes per 10,000 tahun pesakit. Dan selalunya tindak balas hepatotoxicik yang dibangunkan dengan penggunaan sulindac (5-10 kali lebih kerap daripada penggunaan NSAID lain). Di samping itu, analisis kes kes-kes berkaitan hepatotoksin berkaitan NSAID mengesahkan kebergantungan langsung perkembangan kerosakan hati jenis ini pada tempoh rawatan. Apakah makna sebenar pengaruh sesetengah inhibitor cyclooxygenase selektif (inhibitor COX-2) terhadap perkembangan kesan terapi dadah yang tidak diingini sebagai reaksi hepatotoksik? Perlu menetapkan bahawa kelas ubat ini hanya dibuat untuk mengurangkan kesan negatif rawatan pada organ saluran gastrointestinal. Kepentingan praktikal yang hebat adalah penjelasan peranan sebenar perencat COX-2 dalam perkembangan reaksi hepatotoksik, khususnya, nimesulide, yang banyak terdapat di pasaran domestik. Disintesis pada awal 80-an abad yang lalu, ubat ini mempunyai bioavailabiliti yang baik dan cepat diserap dari usus. Hampir semua nimesulide dimetabolisme di hati, hanya 1-3% daripada preprat yang dikeluarkan tidak berubah melalui buah pinggang. Ubat ini mempunyai kesan analgesik dan anti-radang. Sebagai tambahan kepada perencatan COX-2, kesan ubat ini ditentukan oleh sekatan fosfodiesterase, dengan menghalang tindakan metalloproteinases, dengan mengurangkan aktiviti radikal bebas oksigen. Kelebihan yang paling penting dalam ubat ini adalah kurang pembangunan di latar belakang pengambilan hakisan gastroduodenal yang disebabkan oleh NSAIDs dan ulser.

Laporan pertama mengenai kemungkinan kesan hepatotoksik nimesulide merujuk kepada 90-an abad yang lalu. Walaupun pemerhatian tersebut tidak begitu banyak, dalam beberapa kes mereka disertai dengan perkembangan kegagalan hati dan kematian hati yang fulminan. Sejumlah besar kes klinikal yang dikaitkan dengan tindak balas hepatotoxic berkaitan nimesulide yang serius telah diketahui selepas tahun 1998, yang jelas menunjukkan peningkatan perhatian masyarakat komuniti terhadap masalah ini. Ia disyorkan oleh pihak berkuasa perubatan yang mengawal beberapa negara (Finland, Sepanyol, Turki, Israel) untuk menghentikan penjualan farmasi ubat ini. Walau bagaimanapun, di negara-negara lain tidak ada langkah yang menghalangi penjualan borong atau runcit nimesulide. Jika seseorang secara realistik menilai fakta-fakta mengenai masalah ini, seseorang dapat membuat kesimpulan bahawa penggunaan nimesulide pada tahap populasi tidak mewakili ancaman yang signifikan kepada pesakit. Oleh itu, berdasarkan kajian yang dijalankan di Itali Utara, kekerapan tindak balas hepatotoxic yang serius dalam pesakit yang menerima ubat ini adalah 0.1 kes bagi setiap 10,000 pesakit, yang mana dalam mana-mana tidak lebih tinggi daripada ketika menggunakan NSAID lain.

Mengikut hasil kajian berasaskan populasi yang besar di Itali dan meliputi hampir 400,000 pesakit yang mengambil ubat dari kumpulan yang dianggap, hepatotoxicity NSAIDs yang lain lebih tinggi. Oleh itu, kekerapan luka ubat hati semasa pengambilan nimesulide adalah 35.3 bagi setiap 100,000 orang-tahun, diclofenac-66.8, dan ibuprofen-44.6.

Di samping itu, jika kita mengambil kira kekerapan komplikasi teruk hati semasa terapi dadah (terutamanya dari segi bilangan kematian), berbanding dengan NSAIDs, paracetamol adalah yang paling berbahaya di peringkat penduduk (kini diiklankan secara meluas walaupun untuk rawatan diri).

Selama bertahun-tahun penggunaan nimesulide di Rusia, dan jumlah bungkusan dadah yang dijual di Rusia berjumlah berpuluh-puluh juta, bukan satu kes serius kerosakan hati yang disebabkan oleh dadah telah didaftarkan. Menurut data antarabangsa, analisis kes tindak balas hepatotoxic yang teruk yang berlaku semasa mengambil nimesulide menunjukkan bahawa beberapa pesakit yang terjejas dalam kes ini sama ada mempunyai penyakit hati utama atau mengambil ubat selari dengan kesan hepatotoxic yang ketara. Percubaan untuk melarang penggunaan nimesulide berikutan risiko mengembangkan lesi ubat hati, meninggalkan rangkaian farmasi, misalnya, diclofenac (ubat bukan sahaja dengan hepatotoxic yang lebih jelas, tetapi juga kesan ulserogenik), nampaknya tidak sepenuhnya logik. Penjelasan percubaan sedemikian perlu dicari, jelas, bukan hanya dalam emosional yang berlebihan komuniti perubatan, tetapi juga dalam dasar pemasaran beberapa syarikat farmaseutikal. Hujah kuat terhadap percubaan impulsif untuk mengharamkan nimesulide dadah adalah untuk mempertimbangkan nisbah risiko menggunakan dadah dan faedah penggunaannya. Jadi dengan penggunaan ubat-ubatan tradisional yang berat, komplikasi yang berkaitan dengan NSAID yang mengancam nyawa saluran pernafasan (pendarahan, perforasi) pada tahun rawatan berlaku pada 1% pesakit. Keseriusan masalah ini digariskan oleh fakta bahawa pendarahan gastroduodenal yang disebabkan oleh NSAIDs menyumbang kira-kira separuh daripada jumlah keseluruhan mereka, dan jumlah pesakit yang meninggal setiap tahun dari kesan komplikasi berkaitan dengan gastroduodenal NSAID diukur dalam ribuan setiap tahun. Pada bulan September 2007, Agensi Perubatan Eropah (EMEA) secara khusus mempertimbangkan maklumat mengenai keputusan penggunaan nimesulide dan menyimpulkan bahawa nisbah faedah / risiko menggunakan ubat adalah positif. Keputusan yang sama dibuat oleh Persatuan Rheumatologi Rusia pada bulan November 2007.

Pada masa ini, terdapat banyak jenis ubat yang digunakan di dunia, dan banyak daripada mereka (sitostatics, antibiotik, hormon) berpotensi menyebabkan perkembangan pelbagai komplikasi serius terapi dadah, termasuk dari hati. Jelas sekali, kepentingan penting dalam penggunaan berterusan dan lebih banyak dan lebih meluas dalam amalan klinikal kumpulan-kumpulan ubat ini berkaitan dengan kemungkinan untuk mencapai mereka dinamik positif semasa penyakit ini, manfaat praktikal sebenar bagi pesakit. Amalan klinikal dan dialektik mengesahkan proposisi bahawa yang paling tidak berbahaya dari segi perkembangan komplikasi terapi dadah adalah ubat tidak berkesan atau tidak berkesan sepenuhnya. Pada masa yang sama, dengan penggunaan ubat-ubatan moden yang terbukti sangat berkesan, seseorang selalu dapat mengharapkan komplikasi terapi, kadang-kadang sangat serius, komplikasi. Akhirnya, untuk menentukan keputusan doktor mengenai pilihan ubat itu, sebagai tambahan kepada banyak aspek lain, haruskah nisbah manfaat / risiko yang mungkin kepada pesakit. Dari sudut pandangan ini, kemungkinan menggunakan nimesulide, ubat yang sangat berkesan, yang hampir mengurangkan risiko untuk merumitkan komplikasi gastroduodenal yang teruk berbanding dengan NSAID yang lain, seolah-olah secara klinikal munasabah. Satu lagi isu ialah apabila ia digunakan, doktor, serta menggunakan ubat-ubatan moden yang lain, harus berusaha untuk meminimumkan risiko perkembangan komplikasi terapi dadah (termasuk dari hati). Dalam setiap kes klinikal tertentu, adalah perlu untuk menilai manfaat yang mungkin dan kemudaratan yang mungkin untuk menetapkan dadah, dengan mengambil kira ciri-ciri individu pesakit (sejarah alahan, keadaan hati, penyakit berkaitan lain dan rawatan mereka), serta menentukan tempoh optimum terapi dadah.

Pada permulaan abad ke-21, komuniti perubatan mempunyai banyak sebab, menggunakan kejayaan ubat berasaskan bukti, untuk menilai secara realistik kelebihan dan kekurangan pelbagai kaedah penyelidikan dan ubat-ubatan, tanpa membincangkan ketika membincangkan isu emosional atau kepercayaan yang berlebihan.

Rujukan

  1. Panduan ringkas untuk gastroenterologi / Ed. Ivashkina V.T., Komarova F.I., Rapoport S.I. - M.: Rumah penerbitan "M-Vesti", 2001. - 458 h.
  2. Karateev A.E., Karateev D.E., Nasonov EL. Toleransi gastroduodenal nimesulide (NIMESIL, Berlin Chemie) pada pesakit dengan sejarah ulser: kajian keselamatan prospektif pertama bagi inhibitor COX-2 terpilih pada pesakit yang mempunyai risiko tinggi untuk mengembangkan gastropathy yang disebabkan oleh NSAID. Saintifik Beramal. Revmatol., 2003, 1, 45-48
  3. Ants Yu.V. Adakah ubat anti-radang bukan steroid hepatotoxic? Saintifik Beramal. Rheumatol. 2002, 4, 36-41.
  4. Podymova, S.D Penyakit Hati.-M.: Perubatan 1998. - 704 h.
  5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-disebabkan hepatotoxicy kolestatik dalam pesakit dengan cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstrak).
  6. Boelsterli U. Mekanisme hepatotoksisma yang disebabkan oleh NSAID: memberi tumpuan kepada nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633-648.
  7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Hepatitis kolestatik yang disebabkan oleh Rofecoxib: rawatan dengan sistem kitar semula penyerap molekul (MARS). J. Hepatol 2002, 37, 413-414 (abstrak).
  8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Kesan perlindungan metronidazole pada fosforilasi oksidatif mitokondria yang tidak dapat dipisahkan yang disebabkan oleh NSAID: mekanisme baru. GUT, 2001.48, 163-167.
  9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Anemia hemolitik teruk yang disebabkan oleh Nimesulide dan kegagalan hati menyebabkan pemindahan hati. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341-1343 (abstrak).
  10. Weiss, P., Mouallem, M., Bruck, R., et al. Hepatitis yang disebabkan oleh Nimesulide dan kegagalan hati hati. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (abstrak).
Artikel Sebelumnya

Vegetarianisme (?)

Artikel Seterusnya

FARMASI MUSHROOM